1. Čo je skleróza multiplex

Skleróza multiplex (SM) je chronické zápalové autoimunitné ochorenie centrálneho nervového systému (CNS), ktoré postihuje mozog, miechu a zrakový nerv. Ide o komplexné neurodegeneratívne ochorenie, pri ktorom vlastný imunitný systém omylom napáda ochranný obal nervových vlákien – myelínovú pošvu. Tento proces vedie k zápalovým reakciám, demyelinizácii a vzniku viacerých (multiplex) jaziev alebo lézií (skleróza) v CNS.

Základný patofyziologický mechanizmus

SM je charakterizovaná demyelinizáciou – procesom, pri ktorom dochádza k poškodeniu myelínovej pošvy, ktorá obklopuje axóny (výbežky nervových buniek). Myelínová pošva, tvorená oligodendrocytmi, funguje ako elektrický izolátor a umožňuje rýchly prenos nervových signálov prostredníctvom saltačného vedenia. Pri SM dochádza k niekoľkým základným patologickým procesom:

1. Zápalový proces – aktivácia autoreaktívnych T-lymfocytov v periférnej cirkulácii, ktoré následne prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru do CNS
2. Demyelinizácia – odstránenie alebo poškodenie myelínovej pošvy
3. Remyelinizácia – prirodzený reparačný proces, ktorý je však pri SM nedostatočný
4. Axonálne poškodenie – postupná strata nervových vlákien, ktorá vedie k trvalému neurologickému poškodeniu
5. Gliálna jazva – následkom chronického zápalu vznikajú gliálne jazvy

Tieto procesy narúšajú komunikáciu medzi mozgom a zvyškom tela, čo vedie k širokému spektru neurologických príznakov.

Terminológia a história

Názov „skleróza multiplex“ má grécko-latinský pôvod:

• „Skleróza“ (z gréckeho skleros = tvrdý) znamená zjazvenú alebo stvrdnutú oblasť
• „Multiplex“ (z latinčiny) znamená viacpočetný

V slovenčine sa ochorenie nazýva aj roztrúsená skleróza, pretože lézie sú roztrúsené po celom CNS. V anglicky hovoriacich krajinách je známa ako Multiple Sclerosis (MS).

SM bola prvýkrát popísaná v roku 1868 francúzskym neurológom Jean-Martin Charcotom, ktorý identifikoval zmeny v mozgovom tkanive a spojil ich s klinickými príznakmi. Poukázal na triádu príznakov (nystagmus, intečná reč a tremor), ktorá je dnes známa ako „Charcotova triáda“.

Epidemiológia celosvetovo

• SM postihuje celosvetovo viac ako 2,8 milióna ľudí (údaje z Medzinárodnej federácie SM z roku 2023)
• Je to najčastejšie netraumatické ochorenie spôsobujúce invaliditu u mladých dospelých
• Typicky sa prejavuje medzi 20. a 40. rokom života, pričom priemerný vek nástupu je približne 30 rokov
• Ženy sú postihnuté 2-3 krát častejšie než muži, čo naznačuje hormonálny vplyv na rozvoj ochorenia
• Geografická distribúcia je nerovnomerná, s vyšším výskytom vo vyšších zemepisných šírkach severne a južne od rovníka

Výskyt na Slovensku

Na Slovensku žije približne 8 000 – 10 000 pacientov s diagnózou SM, s prevalenciou okolo 150 prípadov na 100 000 obyvateľov, čo radí Slovensko medzi krajiny so stredným až vysokým výskytom tohto ochorenia. Ročne pribúda približne 300-400 nových prípadov.

V posledných desaťročiach sa pozoruje nárast incidencie SM, čo môže súvisieť jednak s lepšou diagnostikou, ale aj so zmenami životného prostredia a životného štýlu. Špecializované SM centrá sa nachádzajú v univerzitných a krajských nemocniciach, kde sa pacientom poskytuje komplexná starostlivosť a liečba.

Socioekonomický dopad

SM má značný socioekonomický dopad:

• Priame medicínske náklady (lieky, hospitalizácie, rehabilitácia)
• Nepriame náklady (znížená produktivita, predčasný odchod z pracovného procesu)
• Zníženie kvality života pacientov a ich rodín

Podľa štúdií predstavujú celkové náklady na jedného pacienta s SM v Európe približne 30 000 – 40 000 EUR ročne, pričom tieto náklady rastú s progresiou ochorenia.

2. Čo spôsobuje sklerózu multiplex

Presná príčina SM nie je úplne objasnená, ale je preukázané, že ide o komplexné ochorenie s viacerými faktormi, ktoré prispievajú k jeho vzniku a rozvoju. Vedecké štúdie potvrdzujú, že ide o interakciu genetických predispozícií, environmentálnych faktorov a imunologických mechanizmov.

Genetické faktory

SM nie je klasické dedičné ochorenie, ale existuje významná genetická predispozícia:

• Riziko u príbuzných: Výskum ukazuje, že ak má niekto v prvostupňovom príbuzenstve (rodič, súrodenec) SM, jeho riziko rozvoja ochorenia je približne 7-krát vyššie v porovnaní s bežnou populáciou. Konkordancia u jednovaječných dvojčiat je približne 25-30%, zatiaľ čo u dvojvaječných len 5%, čo potvrdzuje genetický komponent.
• Gény HLA komplexu: Najsilnejšia genetická asociácia so SM je s génom HLA-DRB1*15:01, ktorý zvyšuje riziko ochorenia 3-4 násobne. Tento gén kóduje proteíny hlavného histokompatibilného komplexu II. triedy, ktoré sú dôležité pre prezentáciu antigénov T-lymfocytom.
• Polygénové riziko: Štúdie celogenómových asociácií (GWAS) identifikovali viac ako 200 genetických variantov mimo HLA komplexu, ktoré prispievajú k riziku SM. Tieto gény súvisia najmä s funkciou imunitného systému, metabolizmom vitamínu D a reguláciou zápalových procesov.
• Epigenetické faktory: Okrem samotných genetických variácií zohrávajú dôležitú úlohu aj epigenetické modifikácie DNA (metylácia DNA, modifikácie histónov), ktoré môžu byť ovplyvnené environmentálnymi faktormi.

Najnovšie výskumy využívajú metódy integrácie genomiky, transkriptomiky a proteomiky na lepšie pochopenie genetického pozadia SM a identifikáciu nových potenciálnych terapeutických cieľov.

Environmentálne faktory

Environmentálne faktory zohrávajú kľúčovú úlohu pri spúšťaní SM u geneticky predisponovaných jedincov:

• Vírus Epstein-Barrovej (EBV): Prelomová retrospektívna štúdia z roku 2022 publikovaná v časopise Science (Bjornevik a kol.) sledovala viac ako 10 miliónov mladých dospelých počas 20 rokov a zistila, že riziko rozvoja SM po infekcii EBV sa zvyšuje 32-násobne. Táto štúdia poskytla zatiaľ najsilnejší dôkaz kauzálneho vzťahu medzi EBV infekciou a SM. Mechanizmus môže zahŕňať molekulárnu mimikry medzi vírusovými proteínmi a komponentmi myelínu alebo chronickú aktiváciu B-lymfocytov.
• Nedostatok vitamínu D: Epidemiologické štúdie opakovane potvrdzujú, že nízke hladiny vitamínu D (pod 50 nmol/l alebo 20 ng/ml) sú spojené s vyšším rizikom rozvoja SM a vyššou aktivitou ochorenia. Vitamín D má imunomodulačné účinky a reguluje expresiu mnohých génov, vrátane tých, ktoré súvisia s imunitnými reakciami. Meta-analýza publikovaná v Neurology (Mokry a kol., 2023) ukázala, že geneticky determinované nižšie hladiny vitamínu D sú kauzálne spojené s vyšším rizikom SM. Problémy s nízkym vitamínom D bývajú častým problémom pri imunitných ochoreniach.
• Fajčenie: Metaanalýzy potvrdzujú, že fajčenie zvyšuje riziko rozvoja SM približne 1,5-násobne a je spojené s rýchlejšou progresiou ochorenia a prechodom do sekundárne progresívnej formy. Cigaretový dym obsahuje mnoho toxických látok, ktoré môžu poškodzovať hematoencefalickú bariéru a zvyšovať oxidačný stres v CNS.
• Obezita v detstve a adolescencii: Prospektívne kohortové štúdie ukázali, že obezita (BMI nad 30) v detstve a adolescencii, najmä u dievčat, je spojená s dvojnásobne vyšším rizikom rozvoja SM v dospelosti. Tukové tkanivo produkuje prozápalové cytokíny a hormóny, ktoré môžu ovplyvňovať imunitný systém.
• Expozícia organickým rozpúšťadlám: Profesionálna expozícia organickým rozpúšťadlám je spojená s mierne zvýšeným rizikom SM podľa metaanalýzy prípadových štúdií.
• Znečistenie ovzdušia: Novšie štúdie (Talat a kol., 2023) naznačujú, že dlhodobá expozícia jemným prachovým časticiam (PM2.5) môže zvyšovať riziko SM prostredníctvom zvýšeného oxidačného stresu a zápalových procesov.

Kľúčovou skutočnosťou je, že tieto environmentálne faktory pravdepodobne interagujú s genetickými faktormi a spúšťajú patologické procesy u predisponovaných jedincov.

Imunologické mechanizmy

SM je považovaná primárne za autoimunitné ochorenie, kde imunitný systém nesprávne rozpoznáva vlastné tkanivá ako cudzie. Patofyziológia zahŕňa komplexnú kaskádu imunologických procesov:

• T-lymfocyty: CD4+ T-pomocné lymfocyty (najmä Th1 a Th17 podtypy) a CD8+ cytotoxické T-lymfocyty prechádzajú cez aktivovanú hematoencefalickú bariéru do CNS. Tu rozpoznávajú antigény podobné myelínu (molekulárna mimikry) a iniciujú zápalovú reakciu. Aktivované T-lymfocyty uvoľňujú prozápalové cytokíny (IFN-γ, IL-17, TNF-α), ktoré ďalej zosilňujú zápalovú odpoveď.
• B-lymfocyty: Najnovšie výskumy zdôrazňujú kľúčovú úlohu B-lymfocytov, čo viedlo k vývoju vysoko účinných anti-CD20 terapií (ocrelizumab, ofatumumab). B-lymfocyty prispievajú k patogenéze SM niekoľkými spôsobmi:
  • Produkcia autoprotilátok proti zložkám myelínu (MBP, MOG, PLP)
  • Prezentácia antigénov T-lymfocytom
  • Produkcia prozápalových cytokínov
  • Tvorba ektopických lymfoidných štruktúr v meningoch
• Mikroglie a makrofágy: Tieto bunky fagocytujú myelín, produkujú zápalové mediátory a reaktívne formy kyslíka, čím prispievajú k poškodeniu tkaniva.
• Komplement: Aktivácia komplementu vedie k zápalu a poškodeniu tkaniva.
• Neurodegenerácia: Okrem zápalom spôsobeného poškodenia dochádza aj k neurodegeneratívnym zmenám, ktoré zahŕňajú mitochondriálnu dysfunkciu, energetický deficit, glutamátovú excitotoxicitu a oxidačný stres.

Hypotézy o patogenéze

V súčasnosti existuje niekoľko hypotéz o patogenéze SM:

1. Hypotéza o autoimunitnom pôvode: Najrozšírenejšia hypotéza predpokladá, že SM je primárne autoimunitné ochorenie, kde imunitný systém napáda vlastné tkanivá CNS.
2. Hypotéza o vírusovom pôvode: Predpokladá, že SM je spôsobená perzistujúcou vírusovou infekciou (EBV, HHV-6) alebo abnormálnou imunitnou odpoveďou na vírusy.
3. Hypotéza o primárnej neurodegenerácii: Podľa tejto hypotézy je primárnym procesom neurodegenerácia a zápal je sekundárnou reakciou.
4. Hypotéza „inside-out“: Navrhuje, že patologický proces začína v CNS oligodendrocytmi a mikrogliami, a periférna imunitná aktivácia je sekundárna.
5. Hypotéza o poruchách mikrobioty: Novšie výskumy skúmajú úlohu črevnej mikrobioty a jej vplyv na imunitný systém a neurodegeneráciu pri SM.

Je pravdepodobné, že rôzne mechanizmy prispievajú k patogenéze SM u rôznych pacientov alebo v rôznych štádiách ochorenia, čo môže vysvetľovať heterogenitu klinických prejavov a odpovedí na liečbu.

3. Príznaky sklerózy multiplex

Príznaky SM sú mimoriadne variabilné a závisia od lokalizácie a rozsahu demyelinizačných lézií v CNS. Každý pacient môže mať jedinečnú kombináciu príznakov, čo robí z SM jedno z najrozmanitejších neurologických ochorení z hľadiska klinickej prezentácie.

Prvé (včasné) príznaky

Rozpoznanie včasných príznakov SM je kritické pre skorú diagnostiku a liečbu, ktorá môže významne ovplyvniť dlhodobú prognózu. Často prehliadané prvé príznaky SM zahŕňajú:

• Nezvyčajná únava – výrazná, nevysvetliteľná únava, ktorá pretrváva aj po odpočinku a typicky sa zhoršuje popoludní. Na rozdiel od bežnej únavy, môže byť spojená s kognitívnymi ťažkosťami (tzv. „brain fog“) a výrazne limituje bežné denné aktivity.
• Poruchy videnia – optická neuritída je často prvým príznakom SM a prejavuje sa ako:
  • Rozmazané videnie
  • Dvojité videnie (diplopia)
  • Bolesť pri pohybe očí
  • Čiastočná strata zraku (často centrálny skotóm)
  • Poruchy vnímania farieb (desaturácia)
  • Fenomén Uhthoffa (zhoršenie zraku pri zvýšenej telesnej teplote)
• Tŕpnutie a mravčenie (parestézie) – abnormálne pocity v končatinách, tvári alebo trupe, ktoré pacienti často popisujú ako „pichanie ihlami“, „mravenčenie“, „brnenie“ alebo „pálenie“. Typicky začínajú na jednej strane tela a môžu sa šíriť.
• Svalová slabosť – najmä v nohách, asymetrická, často spojená s pocitom ťažkých končatín. Môže sa prejaviť ako neobratnosť pri jemných pohyboch alebo ako ťažkosti pri chôdzi, najmä do schodov.
• Problémy s rovnováhou a koordináciou – nestabilita pri chôdzi, zakopávanie, ťažkosti s udržaním rovnováhy najmä v tme alebo pri zatvorených očiach, neschopnosť rýchlych, presných pohybov.
• Kognitívne ťažkosti – približne 60% pacientov zažíva kognitívne problémy už v skorých štádiách ochorenia:
  • Problémy s pamäťou, najmä pracovnou pamäťou
  • Ťažkosti s pozornosťou a sústredením sa
  • Spomalené spracovanie informácií
  • Ťažkosti s multitaskingom
  • Problémy s vybavovaním si slov (anómia)
• Lhermittov znak – pocit elektrického výboja šíriaceho sa po chrbtici do končatín pri predklone hlavy, čo indikuje lézie v krčnej mieche.

Časté neurologické prejavy

Podľa lokalizácie lézií sa môžu vyskytnúť rôzne neurologické príznaky:

1. Motorické príznaky:

• Slabosť jednej alebo viacerých končatín (paréza)
• Spasticita (zvýšené svalové napätie)
• Hyperreflexia (zvýšené šľachové reflexy)
• Patologické reflexy (Babinského príznak)
• Poruchy chôdze (ataxická, spastická, paretická)
• Klonus (rytmické sťahovania svalov pri natiahnutí)
• Svalové kŕče a spazmy

2. Senzorické príznaky:

• Znížená citlivosť (hypestézia)
• Nepríjemné pocity (parestézie, dyzestézie)
• Allodýnia (bolestivé vnímanie nebolestivých podnetov)
• Poruchy polohocitu a vibračného čitia
• Neuropatická bolesť (ostrá, pálčivá)
• Poruchy vnímania tepla a chladu

3. Zrakové príznaky:

• Optická neuritída (zápal zrakového nervu)
• Zastrené videnie
• Skotómy (výpadky v zornom poli)
• Nystagmus (mimovoľné rytmické pohyby očí)
• Internukleárna oftalmoplégia (porucha koordinácie očných pohybov)
• Neuralgia trojklanného nervu (trigeminal neuralgia)

4. Cerebelárne príznaky:

• Ataxia (poruchy koordinácie)
• Intenčný tremor (trasenie pri cielených pohyboch)
• Dysartria (poruchy artikulácie reči)
• Dysdiadochokinéza (neschopnosť rýchlo striedať protichodné pohyby)
• Dysmetria (nepresnosť pri cielených pohyboch)
• Nystagmus (rytmické kmitanie očných bulbov)

5. Sfinkterové príznaky:

• Časté nutkanie na močenie (urgencia)
• Retencia moču (neschopnosť vyprázdniť močový mechúr)
• Inkontinencia
• Zápcha
• Hnačka
• Dysfunkcia análneho zvierača

6. Sexuálna dysfunkcia:

• Znížené libido
• Erektilná dysfunkcia u mužov
• Znížená lubrikácia u žien
• Znížená genitálna citlivosť
• Ťažkosti s dosiahnutím orgazmu

7. Autonómne príznaky:

• Poruchy termoregulácie
• Ortostatická hypotenzia
• Bradykardia
• Poruchy potenia
• Dysfunkcia gastrointestinálneho traktu

Kognítivne a psychické príznaky

Kognitívne a psychické príznaky môžu významne ovplyvňovať kvalitu života pacientov s SM. Až 70% pacientov zažíva v priebehu ochorenia niektoré z nasledujúcich problémov:

Kognitívne príznaky:

• Poruchy pamäti – najmä epizodickej a pracovnej pamäti, ťažkosti s učením sa nových informácií
• Spomalené spracovanie informácií – pacientom trvá dlhšie pochopiť a spracovať komplexné informácie
• Znížená schopnosť sústredenia – ľahká vyrušiteľnosť, ťažkosti s udržaním pozornosti
• Exekutívna dysfunkcia – ťažkosti s plánovaním, organizáciou, riešením problémov, flexibilitou myslenia
• Poruchy reči – ťažkosti s hľadaním slov, spomalená reč

Psychické príznaky:

• Depresia – postihuje až 50% pacientov s SM, môže byť spôsobená jednak psychologickou reakciou na diagnózu, ale aj priamym vplyvom zápalových procesov na CNS
• Úzkostné poruchy – generalizovaná úzkostná porucha, panické ataky, sociálna úzkosť
• Emocionálna labilita – náhle zmeny nálady, neschopnosť kontrolovať emocionálne reakcie
• Pseudobulbárny afekt – neprimeraný smiech alebo plač bez vzťahu k emocionálnemu stavu
• Iritabilita a podráždenosť – znížená frustračná tolerancia
• Eufória – neprimeraná povznesená nálada, niekedy spájaná s frontálnou disinhibíciou
• Apatia – strata záujmu, motivácie a iniciatívy

Únava pri SM

Únava predstavuje jeden z najčastejších a najobťažujúcejších symptómov SM, ktorý výrazne ovplyvňuje každodenný život pacientov:

• Prevalencia – postihuje 75-95% pacientov, často je hodnotená ako najhorší symptóm
• Charakteristika – významne sa líši od bežnej únavy:
  • Je intenzívnejšia a debilitujúca
  • Často sa nezlepšuje odpočinkom
  • Zhoršuje sa počas dňa a pri telesnej záťaži
  • Je citlivá na zvýšenie telesnej teploty (Uhthoffov fenomén)
  • Môže sa objaviť náhle a nepredvídateľne („únavový kolaps“)
• Typy únavy pri SM:
  • Primárna únava – priamo spôsobená patofyziologickými procesmi SM (demyelinizácia, zápal, neurodegenerácia)
  • Sekundárna únava – následok iných symptómov a komplikácií (poruchy spánku, bolesť, depresia, vedľajšie účinky liekov, dekondícia)
• Mechanizmy vzniku únavy pri SM:
  • Poruchy vedenia nervových impulzov v dôsledku demyelinizácie
  • Prozápalové cytokíny ovplyvňujúce funkciu neurotransmiterov
  • Poškodenie neurálnych okruhov zapojených do regulácie bdelosti a energie
  • Dysfunkcia hypotalamu a endokrinného systému
  • Zmeny v metabolizme mozgu (zníženie utilizácie glukózy)
  • Narušenie spánkového cyklu
• Vplyv na kvalitu života:
  • Obmedzenie schopnosti pracovať
  • Narušenie sociálnych aktivít
  • Obmedzenie fyzických aktivít
  • Zhoršenie kognitívnych funkcií („kognitívna únava“)

Manažment únavy pri SM vyžaduje komplexný prístup zahŕňajúci farmakologické aj nefarmakologické stratégie, ako je energetický manažment, pravidelné cvičenie, kognitívno-behaviorálna terapia a v indikovaných prípadoch medikácia (amantadín, modafinil, fampridín).

Zriedkavejšie symptómy

Okrem bežných príznakov sa môžu u pacientov s SM vyskytnúť aj menej časté manifestácie, ktoré však môžu byť diagnosticky významné:

• Paroxyzmy – krátke (sekundy až minúty) opakujúce sa epizódy neurologických symptómov:
  • Trigeminána neuralgia (intenzívna bolesť v oblasti tváre)
  • Tónické spazmy (náhle neprirodzenné postavenie končatín)
  • Paroxyzmálna dyzartria a ataxia
  • Neuralgia glossofaryngeálneho nervu
• Narkolepsie a poruchy spánku – hypersomnia, syndróm nepokojných nôh, poruchy REM spánku
• Epileptické záchvaty – vyskytujú sa u 2-5% pacientov s SM, častejšie pri kortikálnych léziách
• Afázia – poruchy reči spôsobené léziami v rečových centrách
• Apraxia – poruchy plánovania a vykonávania zložitých pohybov
• Strata sluchu a vestibulárne príznaky – vertigo, tinitus, náhla strata sluchu
• Extrapyramídové príznaky – parkinsonizmus, dystónia, chorea
• Poruchy čuchu a chuti – anosmia, parosmia, dysgeusia
• Neuromyelitis optica-like syndróm – závažná optická neuritída spojená s transverzálnou myelitídou
• Endokrinné poruchy – hypotalamické dysfunkcie vedúce k poruchám termoregulácie, metabolizmu a hormonálnej rovnováhy

Tieto menej bežné manifestácie môžu predstavovať diagnostickú výzvu a byť príčinou oneskorenia správnej diagnózy.

4. Typy a priebeh sklerózy multiplex

SM má niekoľko klinických foriem, ktoré sa líšia priebehom, progresiou ochorenia a odpoveďou na liečbu. Pochopenie týchto foriem je kľúčové pre správny manažment pacientov.

Relaps-remitujúca SM (RRMS)

RRMS je najčastejšia forma SM, ktorá postihuje približne 85-90% pacientov v čase diagnózy.

Charakteristické znaky RRMS:

• Jasne definované ataky (relapsy) nových alebo zhoršujúcich sa neurologických príznakov
• Po relapse nasleduje obdobie čiastočného alebo úplného zotavenia (remisia)
• Medzi relapsmi nie je zjavná progresia ochorenia
• Typicky sa vyskytuje u mladších pacientov (20-40 rokov)
• Ženy sú postihnuté približne 3-krát častejšie ako muži

Klinický priebeh:

• Frekvencia relapsov je individuálna, priemerne 0,5-1,5 relapsu ročne v neliečených prípadoch
• Relapsy typicky trvajú od niekoľkých dní po niekoľko týždňov
• Miera zotavenia z relapsu je variabilná a má prognostický význam
• Asi 10-15% pacientov má benígny priebeh s minimálnymi relapsami a minimálnou akumuláciou disability

Patofyziológia:

• Prevládajú zápalové procesy s tvorbou aktívnych demyelinizačných lézií
• MRI typicky ukazuje lézie zvýrazňujúce sa po podaní gadolínia, indikujúce aktívny zápal
• Hematoencefalická bariéra je narušená, umožňujúc prechod imunitných buniek do CNS

Prognóza RRMS:

• Bez liečby približne 60-70% pacientov s RRMS prechádza do sekundárne progresívnej formy v priebehu 10-20 rokov
• Moderná včasná liečba významne znižuje riziko prechodu do progresívnych foriem
• Nepriaznivé prognostické faktory zahŕňajú: vysokú počiatočnú frekvenciu relapsov, neúplné zotavenie z relapsov, vysokú záťaž lézií na MRI, prítomnosť lézií v mieche a mozgovom kmeni

Liečba RRMS:

• RRMS najlepšie reaguje na dostupné chorobu modifikujúce terapie (DMT)
• Včasné zahájenie liečby je spojené s lepšími dlhodobými výsledkami
• Existuje široká škála DMT od injekčných po perorálne a infúzne liečivá s rôznou účinnosťou a bezpečnostným profilom

Liečba sklerózy multiplex z pohľadu aktuálnych vedeckých poznatkov

Liečba sklerózy multiplex (SM) prešla v posledných dekádach významnou evolúciou vďaka pokroku v porozumení patofyziológie ochorenia a vývoju nových liečebných metód. Súčasný terapeutický prístup sa opiera o tri základné piliere: modifikujúcu liečbu ochorenia (DMT), liečbu akútnych relapsov a symptomatickú liečbu.

1. Modifikujúca liečba ochorenia (Disease-Modifying Therapy, DMT)

DMT predstavuje základ liečby SM, ktorej cieľom je redukovať zápalovú aktivitu, znížiť počet a závažnosť relapsov a spomaliť alebo zastaviť progresiu ochorenia. Súčasné DMT pôsobia prostredníctvom rôznych imunologických mechanizmov.

1.1 Lieky prvej línie

Interferóny beta

• Mechanizmus účinku: Modulácia imunitných funkcií – znižujú produkciu prozápalových cytokínov, inhibujú aktiváciu T-lymfocytov a redukujú prestup leukocytov cez hematoencefalickú bariéru
• Účinnosť: Redukcia relapsov o 30-35%, spomalenie progresie disability, redukcia vývoja nových MRI lézií
• Príklady: Interferón beta-1a (Avonex, Rebif), Interferón beta-1b (Betaferon, Extavia), pegylovaný interferón beta-1a (Plegridy)
• Významné štúdie: PRISMS, MSCRG, BENEFIT

Glatiramer acetát

• Mechanizmus účinku: Syntetický polypeptid napodobňujúci bázický proteín myelínu, ktorý stimuluje regulačné T-lymfocyty a posúva imunitnú odpoveď z prozápalovej Th1 na protizápalovú Th2
• Účinnosť: Redukcia relapsov o približne 30%, zníženie rizika konverzie CIS na definitívnu SM
• Príklad: Copaxone
• Významné štúdie: The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study, PreCISe

Teriflunomid

• Mechanizmus účinku: Inhibuje dihydroorotát dehydrogenázu, kľúčový enzým v syntéze pyrimidínov, čím selektívne redukuje proliferáciu aktivovaných T a B-lymfocytov
• Účinnosť: Redukcia relapsov o 31-36%, zníženie progresie disability o 26-31%
• Príklad: Aubagio
• Významné štúdie: TEMSO, TOWER, TOPIC

Dimetylfumarát

• Mechanizmus účinku: Aktivácia Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) dráhy, ktorá vedie k antioxidačným a imunomodulačným účinkom
• Účinnosť: Redukcia relapsov o približne 50%, zníženie progresie disability
• Príklad: Tecfidera
• Významné štúdie: DEFINE, CONFIRM

1.2 Lieky druhej línie (vysoko účinná liečba)

Fingolimod a modulátory S1P receptora

• Mechanizmus účinku: Funkční antagonisti sfingosin-1-fosfátového receptora, ktorí zabraňujú výstupu lymfocytov z lymfatických uzlín
• Účinnosť: Redukcia relapsov o 48-60%, výrazné zníženie novej MRI aktivity
• Príklady: Fingolimod (Gilenya), Siponimod (Mayzent), Ozanimod (Zeposia), Ponesimod (Ponvory)
• Významné štúdie: FREEDOMS, TRANSFORMS, EXPAND (siponimod), RADIANCE, SUNBEAM (ozanimod)

Anti-CD20 monoklonálne protilátky

• Mechanizmus účinku: Delécia B-lymfocytov cez cielenie na CD20 antigén na ich povrchu
• Účinnosť: Redukcia relapsov o 70-95%, významné zníženie progresie disability, výrazná redukcia MRI aktivity
• Príklady: Ocrelizumab (Ocrevus), Ofatumumab (Kesimpta), Rituximab (off-label), Ublituximab (Briumvi)
• Významné štúdie: OPERA I/II (ocrelizumab), ORATORIO (ocrelizumab pri PPMS), ASCLEPIOS I/II (ofatumumab), ULTIMATE I/II (ublituximab)

Natalizumab

• Mechanizmus účinku: Humanizovaná monoklonálna protilátka proti α4-integrínu, ktorá blokuje adhéziu a migráciu leukocytov cez hematoencefalickú bariéru
• Účinnosť: Redukcia relapsov o 68%, zníženie progresie disability o 42%, výrazný efekt na MRI aktivitu (>90% redukcia)
• Príklad: Tysabri
• Významné štúdie: AFFIRM, SENTINEL
• Bezpečnostné riziko: Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) u JCV séropozitívnych pacientov

Alemtuzumab

• Mechanizmus účinku: Anti-CD52 monoklonálna protilátka spôsobujúca hlbokú a dlhodobú depletu T a B-lymfocytov s následnou imunitnou rekonštitúciou
• Účinnosť: Redukcia relapsov o >50%, zníženie progresie disability, dlhodobá remisia po dvoch liečebných cykloch
• Príklad: Lemtrada
• Významné štúdie: CARE-MS I, CARE-MS II
• Bezpečnostné riziká: Sekundárne autoimunitné ochorenia (najmä štítnej žľazy), infekcie

Cladribine

• Mechanizmus účinku: Purinový analóg spôsobujúci selektívnu depletu lymfocytov prostredníctvom interferencie so syntézou DNA
• Účinnosť: Redukcia relapsov o približne 58%, zníženie progresie disability o 33%
• Príklad: Mavenclad
• Významné štúdie: CLARITY, ORACLE-MS
• Výhoda: Cyklická liečba – dávkovanie v dvoch cykloch s odstupom jedného roka s efektom pretrvávajúcim 4+ roky

1.3 Najnovšie liečebné prístupy a experimentálna terapia

Inhibítory Bruton tyrozín kinázy (BTK)

• Mechanizmus účinku: Inhibícia BTK, kľúčového enzýmu v B-bunkovej signalizácii, ktorý ovplyvňuje aj mikrogliálnu aktiváciu
• Výhody: Potenciál kombinovať protizápalovú a neuroprotektívnu aktivitu s prienikom cez hematoencefalickú bariéru
• Príklady: Evobrutinib, Tolebrutinib, Fenebrutinib (vo fáze 3 klinických štúdií)
• Významné štúdie: EVOLUTION RMS (evobrutinib), GEMINI 1 & 2 (tolebrutinib)

Autológna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (AHSCT)

• Mechanizmus účinku: „Resetovanie“ imunitného systému prostredníctvom ablatívnej chemoterapie a následnej rekonštitúcie imunitného systému z autológnych kmeňových buniek
• Účinnosť: V selektovaných prípadoch vysokoaktívnej RRMS impresívne výsledky s dlhodobou remisiou a absenciou ochorenia (NEDA)
• Významné štúdie: MIST Trial, Swedish AHSCT vs DMT registry štúdia
• Limitácie: Riziká spojené s procedúrou, starostlivá selekcia pacientov, dostupnosť

Remyelinizačné terapie

• Mechanizmus účinku: Podpora endogénnej remyelinizácie cez rôzne mechanizmy
• Príklady:
  • Opicinumab (anti-LINGO-1): cielenie na inhibítor myelinizácie
  • Clemastín a ďalšie antihistaminiká: stimulácia oligodendrocytárnej diferenciácie
  • Bexarotén: retinoický X receptor agonista
• Štádia vývoja: Prevažne fázy 2 klinických štúdií s miešanými výsledkami

Neuroprotektívne stratégie

• Mechanizmus účinku: Ochrana axónov a neurónov pred degeneratívnymi procesmi
• Príklady:
  • Ibudilast: inhibítor fosfodiesterázy redukujúci neurodegeneráciu
  • Simvastatín: možné neuroprotektívne účinky pri SPMS
  • Biotin (MD1003): kofaktor podporujúci energetický metabolizmus neurónov
  • Masitinib: inhibítor tyrozín kinázy zameraný na mikrogliálnu aktiváciu
• Výsledky štúdií: Rozporuplné, väčšinou bez jednoznačného efektu na klinické výstupy

Mezenchymálne kmeňové bunky (MSC)

• Mechanizmus účinku: Imunomodulačné a neuroprotektívne účinky, podpora opravy tkaniva
• Aplikácia: Intravenózna, intratekálna alebo intranazálna
• Štádium vývoja: Rôzne fázy klinických štúdií s predbežnými sľubnými výsledkami

2. Liečba akútneho relapsu

2.1 Kortikosteroidy

• Mechanizmus účinku: Potlačenie zápalu a imunosupresívne účinky prostredníctvom inhibície transkripcie prozápalových génov
• Dávkovanie: Typicky vysoké dávky metylprednizolónu (500-1000 mg i.v.) počas 3-5 dní
• Účinnosť: Urýchlenie zotavenia z relapsu, bez vplyvu na dlhodobý výsledok
• Významné štúdie: ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial), COPOUSEP
• Alternatívy: Perorálne vysokodávkové kortikosteroidy s porovnateľnou účinnosťou pri dobrej tolerancii

2.2 Plazmaferéza (výmenná plazmaterapia)

• Mechanizmus účinku: Odstránenie autoprotilátok, cytokínov a ďalších zápalových mediátorov z cirkulácie
• Indikácia: Závažné relapsy nereagujúce na kortikosteroidnú liečbu
• Protokol: Zvyčajne 5-7 procedúr v priebehu 10-14 dní
• Účinnosť: Približne 40-50% pacientov vykazuje významné zlepšenie
• Významné štúdie: Weinshenker et al. (1999), metaanalýza Cortese et al. (2011)

2.3 Intravenózny imunoglobulín (IVIG)

• Mechanizmus účinku: Neutralizácia autoprotilátok, inhibícia aktivácie komplementu, modulácia cytokínovej produkcie
• Účinnosť pri relapsoch: Limitované dôkazy, nie je štandardom starostlivosti
• Použitie: Zvažované v špeciálnych prípadoch (tehotenstvo, kontraindikácie kortikosteroidov)

3. Diéta a vplyv na SM

Vedecký výskum vzťahu medzi stravovaním a SM prechádza dynamickým rozvojom. Hoci neexistuje jedna univerzálna „SM diéta“, narastajúce dôkazy naznačujú, že nutričné faktory môžu významne ovplyvniť zápalové procesy, priebeh ochorenia a kvalitu života pacientov.

Stredomorská diéta má v súčasnosti najrobustnejšiu vedeckú podporu, ale individualizované prístupy zohľadňujúce genetické faktory, črevný mikrobióm a špecifické potreby pacienta predstavujú budúci smer výskumu.

Jedným z najznámejších proponentov stravovania SM pacientov je doktorka Terry Wahlsová (Wahls).

Dr. Terry Wahls je americká lekárka, klinická výskumníčka a profesorka medicíny na Univerzite v Iowe, ktorá sa stala jednou z najznámejších osobností v oblasti integratívneho prístupu k liečbe sklerózy multiplex (SM). Jej príbeh a práca sú výnimočné predovšetkým preto, že svoj výskumný protokol vyvinula na základe vlastnej skúsenosti s touto diagnózou.

Jedná sa o diétu nazvanú The Wahls Protocol. Ide o modifikovanú autoimmunity protocol diet.

Vhodné a nevhodné potraviny si môžete odfiltrovať v našom nástroji. V tomto nástroji uvídite, ktoré potraviny sú pre vás vhodné a ktoré nie.

Skutočné jedlo obsahuje záhady, ktorým nedokážeme porozumieť.

Terry Wahls, M.D.

Ak viete po anglicky, tak si pozrite video, kde Terry Wahls rozpráva o jej príbehu a diéte:

Samozrejme, nie je to všeliek na všetko a treba špeciálnu diétu konzultovať s vašim nutričným poradcom alebo doktorom / lekárom.

Štúdia porovnávajúca Wahlsov protokol a Swankovu diétu pri skleróze multiplex

V nedávnej vedeckej štúdii publikovanej v časopise Multiple Sclerosis Journal Experimental, Translational and Clinical, výskumníci priamo porovnávali dva populárne diétne prístupy používané pri liečbe sklerózy multiplex – Wahlsov protokol a Swankovu diétu.

Táto 12-týždňová randomizovaná kontrolovaná štúdia zahŕňala pacientov s relaps-remitujúcou sklerózou multiplex, ktorí boli náhodne rozdelení do dvoch skupín. Jedna skupina dodržiavala modifikovaný Wahlsov protokol založený na paleolitických princípoch s vysokým príjmom zeleniny a vylúčením obilnín, strukovín a mliečnych výrobkov.

Druhá skupina sa riadila Swankovou diétou, ktorá striktne obmedzuje príjem nasýtených tukov na menej ako 15 gramov denne.

Výsledky štúdie ukázali, že obe diéty viedli k zlepšeniu únavy u pacientov. V skupine dodržiavajúcej Wahlsov protokol došlo k zníženiu skóre únavy o 16,7%, zatiaľ čo v skupine na Swankovej diéte bolo zaznamenané zníženie o 14,1%. Tento rozdiel nebol štatisticky významný.

Zaujímavým zistením však bolo, že účastníci dodržiavajúci Wahlsov protokol zaznamenali výraznejšie zlepšenie celkovej kvality života – nárast o 11,5% v porovnaní s 6,4% nárastom u skupiny na Swankovej diéte.

Štúdia tiež ukázala vysokú mieru dodržiavania predpísaných diét. 83% účastníkov v skupine Wahlsovho protokolu a 85% v skupine Swankovej diéty dokázalo dodržať diétne odporúčania počas celého trvania štúdie.

Tento faktor je dôležitý, keďže dlhodobá udržateľnosť diétnych zmien predstavuje často výzvu pri liečbe chronických ochorení.

Hoci ide o jednu z prvých priamych porovnávacích štúdií týchto dvoch diétnych prístupov pri SM, autori zdôrazňujú potrebu rozsiahlejších a dlhodobejších štúdií pre definitívne závery.

Výsledky však naznačujú, že diétne intervencie môžu zohrávať významnú úlohu v manažmente symptómov sklerózy multiplex a zlepšení kvality života pacientov.

Diagnostika sklerózy multiplex

Diagnostika sklerózy multiplex na Slovensku sa opiera o moderné medicínske postupy a technológie dostupné v sieti špecializovaných centier.

Magnetická rezonancia predstavuje základný pilier diagnostického procesu a je dostupná vo všetkých krajských mestách a väčších nemocniciach.

Pri podozrení na sklerózu multiplex sa vykonáva štandardizovaný protokol zahŕňajúci T1, T2 a FLAIR sekvencie s podaním kontrastnej látky, pričom sa zameriava nielen na mozog, ale často aj na krčnú miechu.

Dôležitou súčasťou diagnostiky je vyšetrenie mozgovomiechového moku získaného pomocou lumbálnej punkcie.

Analýza likvoru sa zameriava predovšetkým na detekciu oligoklonálnych pásov, ktoré sú typické pre sklerózu multiplex.

Toto vyšetrenie vykonávajú špecializované laboratóriá a má nezastupiteľnú úlohu pri potvrdení diagnózy a vylúčení iných ochorení.

V prípade potreby sa využívajú aj elektrofyziologické metódy, najmä vizuálne evokované potenciály.

Tieto dokážu odhaliť aj subklinické poškodenie zrakových dráh a poskytujú dodatočný diagnostický parameter. Somatosenzorické a motorické evokované potenciály sa používajú menej často.

Všetky tieto vyšetrenia sú dostupné hlavne v neurologických centrách a univerzitných nemocniciach.

V posledných rokoch sa na Slovensku rozšírilo aj používanie optickej koherenčnej tomografie, ktorá umožňuje presné meranie hrúbky vrstvy nervových vlákien sietnice.

Toto neinvazívne vyšetrenie dobre koreluje s celkovým poškodením nervového systému a je dostupné v SM centrách.

Súčasťou diagnostického procesu je aj realizácia krvných testov na vylúčenie iných ochorení a v indikovaných prípadoch aj špecializované testy na protilátky asociované s inými demyelinizačnými ochoreniami.

Na Slovensku funguje sieť špecializovaných SM centier, kde sa sústreďuje diagnostika a liečba pacientov. Hlavné centrá sa nachádzajú v Bratislave (Univerzitná nemocnica Bratislava – pracoviská Kramáre a Ružinov), Martine (Univerzitná nemocnica Martin), Banskej Bystrici (FN F.D. Roosevelta) a Košiciach (Univerzitná nemocnica L. Pasteura).

Okrem týchto centier sa starostlivosť poskytuje aj na ďalších neurologických pracoviskách v Nitre, Trenčíne, Žiline a Prešove.

Diagnostický postup začína úvodným neurologickým vyšetrením, po ktorom nasleduje MRI vyšetrenie mozgu a krčnej miechy. Následne sa realizuje lumbálna punkcia a analýza likvoru, a podľa potreby sa dopĺňajú ďalšie vyšetrenia.

Diagnóza sa stanovuje podľa aktuálnych McDonaldových kritérií. Po potvrdení diagnózy je pacient zaradený do liečby v príslušnom SM centre. Diagnostika a následná liečba sklerózy multiplex je na Slovensku plne hradená zdravotnými poisťovňami v rámci špecializovanej starostlivosti.

Zdroje k článku o skleróze multiplex

Všeobecné informácie a epidemiológia

1. Thompson, A. J., Baranzini, S. E., Geurts, J., Hemmer, B., & Ciccarelli, O. (2018). Multiple sclerosis. The Lancet, 391(10130), 1622-1636.
2. GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators. (2019). Global, regional, and national burden of multiple sclerosis 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Neurology, 18(3), 269-285.
3. Walton, C., King, R., Rechtman, L., Kaye, W., Leray, E., Marrie, R. A., … & Baneke, P. (2020). Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS. Multiple Sclerosis Journal, 26(14), 1816-1821.
4. Magyari, M., & Sorensen, P. S. (2019). The changing course of multiple sclerosis: rising incidence, change in geographic distribution, disease course, and prognosis. Current opinion in neurology, 32(3), 320-326.

Patofyziológia a príčiny

5. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. (2019). Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science, 365(6460), eaav7188.
6. Bjornevik, K., Cortese, M., Healy, B. C., Kuhle, J., Mina, M. J., Leng, Y., … & Ascherio, A. (2022). Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science, 375(6578), 296-301.
7. Baecher-Allan, C., Kaskow, B. J., & Weiner, H. L. (2018). Multiple sclerosis: mechanisms and immunotherapy. Neuron, 97(4), 742-768.
8. Olsson, T., Barcellos, L. F., & Alfredsson, L. (2017). Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology, 13(1), 25-36.

Príznaky a klinické prejavy

9. Oh, J., Vidal-Jordana, A., & Montalban, X. (2018). Multiple sclerosis: Clinical aspects. Current opinion in neurology, 31(6), 752-759.
10. Benedict, R. H., & Zivadinov, R. (2011). Risk factors for and management of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology, 7(6), 332-342.
11. Brownlee, W. J., Hardy, T. A., Fazekas, F., & Miller, D. H. (2017). Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges. The Lancet, 389(10076), 1336-1346.
12. Amato, M. P., Prestipino, E., & Bellinvia, A. (2019). Identifying risk factors for cognitive issues in multiple sclerosis. Expert review of neurotherapeutics, 19(4), 333-347.

Diagnostika

13. Thompson, A. J., Banwell, B. L., Barkhof, F., Carroll, W. M., Coetzee, T., Comi, G., … & Cohen, J. A. (2018). Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. The Lancet Neurology, 17(2), 162-173.
14. Filippi, M., Preziosa, P., Banwell, B. L., Barkhof, F., Ciccarelli, O., De Stefano, N., … & Rocca, M. A. (2019). Assessment of lesions on magnetic resonance imaging in multiple sclerosis: practical guidelines. Brain, 142(7), 1858-1875.
15. Solomon, A. J., & Corboy, J. R. (2017). The tension between early diagnosis and misdiagnosis in multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology, 13(9), 567-572.
16. Jarius, S., Paul, F., Aktas, O., Asgari, N., Dale, R. C., de Seze, J., … & Wildemann, B. (2018). MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing. Journal of Neuroinflammation, 15(1), 1-10.

Typy a priebeh ochorenia

17. Lublin, F. D., Reingold, S. C., Cohen, J. A., Cutter, G. R., Sørensen, P. S., Thompson, A. J., … & Polman, C. H. (2014). Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology, 83(3), 278-286.
18. Confavreux, C., & Vukusic, S. (2006). Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain, 129(3), 606-616.
19. Bsteh, G., Ehling, R., Lutterotti, A., Hegen, H., Di Pauli, F., Auer, M., … & Berger, T. (2016). Long Term Clinical Prognostic Factors in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Insights from a 10-Year Observational Study. PloS one, 11(7), e0158978.
20. Koch, M., Kingwell, E., Rieckmann, P., & Tremlett, H. (2009). The natural history of primary progressive multiple sclerosis. Neurology, 73(23), 1996-2002.

Liečba

21. Hauser, S. L., Bar-Or, A., Cohen, J. A., Comi, G., Correale, J., Coyle, P. K., … & OPERA I and OPERA II Clinical Investigators. (2017). Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine, 376(3), 221-234.
22. Montalban, X., Hauser, S. L., Kappos, L., Arnold, D. L., Bar-Or, A., Comi, G., … & ORATORIO Clinical Investigators. (2017). Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. New England Journal of Medicine, 376(3), 209-220.
23. Giovannoni, G., Comi, G., Cook, S., Rammohan, K., Rieckmann, P., Sørensen, P. S., … & CLARITY Study Group. (2010). A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine, 362(5), 416-426.
24. Wiendl, H., & Kieseier, B. (2013). Multiple sclerosis: therapeutic approaches. In Multiple Sclerosis (pp. 185-210). Springer, Berlin, Heidelberg.
25. Ontaneda, D., Thompson, A. J., Fox, R. J., & Cohen, J. A. (2017). Progressive multiple sclerosis: prospects for disease therapy, repair, and restoration of function. The Lancet, 389(10076), 1357-1366.

Diétne prístupy a životný štýl

26. Wahls, T. L., Titcomb, T. J., Bisht, B., Cheng, A., Darling, W. G., Kamholz, J., … & Leary, M. (2021). Impact of the Swank and Wahls elimination dietary interventions on fatigue and quality of life in relapsing-remitting multiple sclerosis: The WAVES randomized parallel-arm clinical trial. Multiple Sclerosis Journal – Experimental, Translational and Clinical, 7(2).
27. Riccio, P., & Rossano, R. (2018). Diet, gut microbiota, and vitamins D+ A in multiple sclerosis. Neurotherapeutics, 15(1), 75-91.
28. Fitzgerald, K. C., Tyry, T., Salter, A., Cofield, S. S., Cutter, G., Fox, R., & Marrie, R. A. (2018). Diet quality is associated with disability and symptom severity in multiple sclerosis. Neurology, 90(1), e1-e11.
29. Swank, R. L., & Goodwin, J. (2003). Review of MS patient survival on a Swank low saturated fat diet. Nutrition, 19(2), 161-162.
30. Jelinek, G. A., De Livera, A. M., Marck, C. H., Brown, C. R., Neate, S. L., Taylor, K. L., … & Weiland, T. J. (2016). Associations of lifestyle, medication, and socio-demographic factors with disability in people with multiple sclerosis: an international cross-sectional study. PLoS One, 11(8), e0161701.

Mikrobióm a SM

31. Jangi, S., Gandhi, R., Cox, L. M., Li, N., Von Glehn, F., Yan, R., … & Weiner, H. L. (2016). Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nature communications, 7(1), 1-11.
32. Berer, K., Gerdes, L. A., Cekanaviciute, E., Jia, X., Xiao, L., Xia, Z., … & Wekerle, H. (2017). Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(40), 10719-10724.
33. Cekanaviciute, E., Yoo, B. B., Runia, T. F., Debelius, J. W., Singh, S., Nelson, C. A., … & Baranzini, S. E. (2017). Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(40), 10713-10718.

Prognostické faktory a kvalita života

34. Cree, B. A., Hollenbach, J. A., Bove, R., Kirkish, G., Sacco, S., Caverzasi, E., … & Green, A. J. (2019). Silent progression in disease activity–free relapsing multiple sclerosis. Annals of neurology, 85(5), 653-666.
35. Amato, M. P., Derfuss, T., Hemmer, B., Liblau, R., Montalban, X., Soelberg Sørensen, P., & Miller, D. H. (2018). Environmental modifiable risk factors for multiple sclerosis: Report from the 2016 ECTRIMS focused workshop. Multiple Sclerosis Journal, 24(5), 590-603.
36. Harding, K. E., Wardle, M., Moore, P., Tomassini, V., Pickersgill, T., Ben-Shlomo, Y., & Robertson, N. P. (2015). Modelling the natural history of primary progressive multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 86(1), 13-19.
37. Kister, I., Chamot, E., Salter, A. R., Cutter, G. R., Bacon, T. E., & Herbert, J. (2013). Disability in multiple sclerosis: a reference for patients and clinicians. Neurology, 80(11), 1018-1024.

Nové výskumné smery

38. Frischer, J. M., Weigand, S. D., Guo, Y., Kale, N., Parisi, J. E., Pirko, I., … & Lucchinetti, C. F. (2015). Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque. Annals of neurology, 78(5), 710-721.
39. Lubetzki, C., Zalc, B., Williams, A., Stadelmann, C., & Stankoff, B. (2020). Remyelination in multiple sclerosis: from basic science to clinical translation. The Lancet Neurology, 19(8), 678-688.
40. Sormani, M. P., Haering, D. A., Kropshofer, H., Leppert, D., Kundu, U., Barro, C., … & Kappos, L. (2019). Blood neurofilament light as a biomarker of MS disease activity and treatment response. Neurology, 92(10), e1007-e1015.
41. Muraro, P. A., Martin, R., Mancardi, G. L., Nicholas, R., Sormani, M. P., & Saccardi, R. (2017). Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology, 13(7), 391-405.

Situácia na Slovensku

42. Kantorová, E., Ambroz, P., Bittšanský, M., Michalik, J., Čierny, D., & Kurča, E. (2018). Prevalence of diseases with autoimmune pathophysiology in Slovakia. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie, 81(2), 202-206.
43. Pavelek, Z., Dostálová, V., Klímová, B., Rezek, P., Mazurová, R., Procházková, K., … & Vališ, M. (2020). Multiple sclerosis in the Czech Republic: prevalence and treatment in the Central European Country. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 45, 102399.
44. Petrášová, K., Čierny, D., Lehotský, J., & Kurča, E. (2019). MicroRNAs as biomarkers of multiple sclerosis and associated molecular pathways. Journal of molecular neuroscience, 67(3), 352-360.
45. Kurča, E., Parízek, E., Jarcusková, D., & Zeleňák, K. (2007). First experiences with alemtuzumab therapy of progressive multiple sclerosis on the Faculty Hospital in Martin. Neurologia i neurochirurgia polska, 41(6), 559-563.